近日（3月26日），ESI公布了新一期全球高被引论文名单，大连医科大学田晓峰、姚继红教授带领的MODS团队发表在Nature子刊CellDeathDifferentiation上的“Ischemia-inducedACSL4activationcontributestoferroptosis-mediatedtissueinjuryinintestinalischemia/reperfusion”入选。
肠缺血再灌注（intestinalischemia/reperfusion,II/R）损伤是一种临床常见且危重的病理生理过程，多发生于肠系膜上动脉栓塞或血栓形成、肠扭转、嵌顿疝等肠道及其系膜血管病变。此外还可继发于全身低灌注、低血压状态如大面积烧伤、严重创伤、各种原因引起的休克以及心脏、腹部大血管手术等，具有较高病死率。然而II/R损伤发病机制，特别是早期损伤机制尚未完全阐明。
铁死亡（ferroptosis）是新近发现的细胞死亡模式，与细胞内抗脂质过氧化系统息息相关。研究证实，铁死亡在肝脏、肾脏、心脏等器官的缺血再灌注损伤中发挥关键致病作用，但其是否参与II/R损伤尚未见报道。
此研究中，课题组首先发现缺血后（45min）肠组织内铁离子含量升高、抗脂质过氧化分子GSH、GPX4表达降低，组织细胞呈铁死亡高度敏感状态。再灌注早期（30min），由于大量氧分子的补充，细胞内迅即发生剧烈的脂质过氧化反应，造成铁死亡。应用铁死亡抑制剂liproxstatin-1可明显缓解II/R损伤，保护肠道屏障功能。
进一步研究发现，缺血肠组织中ACSL4蛋白表达升高。ACSL4是铁死亡重要调控因子，其可促进细胞内脂质成分磷脂酰乙醇胺（PE）的合成，为脂质过氧化反应提供大量底物，诱发铁死亡。应用ACSL4特异性抑制剂罗格列酮（ROSI）及小干扰RNA（si-RNA）可显著抑制其缺血/缺氧后的功能/表达，降低再灌注/复氧后细胞脂质过氧化水平，减少铁死亡的发生，改善器官损伤。ACSL4蛋白表达升高与其基因转录水平（mRNA）增加有关。课题组通过JASPAR数据库筛选出转录因子Sp1作为潜在上游调控因子，并利用体外干扰及过表达技术、荧光素酶报告基因技术、ChIP技术等验证Sp1可靶向结合于ACSL4基因启动子区，上调其转录水平。本研究首次证实铁死亡在II/R损伤中的致病作用，并为临床早期干预提供新的防治策略及治疗靶点。
本研究受国家自然科学基金项目资助并于年发表在CellDeathDifferentiation（年影响因子10.，年实时影响因子14.）上。田晓峰、姚继红教授为文章的共同通讯作者，课题组成员李扬博士为第一作者。
参考文献：
LiYang,FengDongcheng,WangZhanyu,ZhaoYan,SunRuimin,TianDonghai,LiuDeshun,ZhangFeng,NingShili,YaoJihong,TianXiaofeng.IschemiainducedACSL4activationcontributestoferroptosismediatedtissueinjuryinintestinalischemia/reperfusion.CellDeathDifferentiation.Nov;26(11):-.
DOI：10./s---4.
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