人体的微生物环境对人类的健康和疾病易感性有至关重要的作用,而这一微生物环境主要由定植于人体肠道的细菌、真菌、古生菌及病毒构成。研究发现,这一动态的生态系统与它的宿主(人体)有着共生关系,并且对人体的生理功能发挥着重要的影响。这种微生物环境有着很强的个体性,人与人之间的差异很大,并且与宿主的基因背景、生理功能和生活方式密切相关。虽然肠道菌群在出生的时候即以成型,但随着人一天天的长大,有很多因素会影响肠道菌群的组成,其中,饮食是一个持续和显著的因素。细菌的代谢活动影响着食物的消化吸收、机体的产能和免疫,因此特定的饮食导致特定的微生物环境及功能,从而对我们的健康和疾病产生影响。年《SeminarsinImmunology》上发表题为《Theintricateconnectionbetweendiet,microbiota,andcancer:Ajigsawpuzzle》的综述,从代谢和饮食角度讨论了肠道微生物群与肿瘤之间的联系,现介绍如下。
背景
由于高通量DNA测序和蛋白组学等生物技术的发展,目前我们对肠道菌群的认识取得了空前的进展。单从数量上看,人体肠道菌群环境基因组成远超过人体的全部基因组。而从功能角度看,肠道微生物组成了肠道黏膜的免疫屏障并调节全身免疫状态,微生物群当仁不让地处在了健康和疾病的十字路口。
刚出生孩子的微生物群成型于他的母亲的微生物环境,并且决定了孩子出生后的先天免疫。妊娠期间,母体的微生物环境能增加新生儿肠道内第三组先天淋巴细胞(Group3innatelymphoidcells,ILC3)和CD11c阳性单核细胞以对抗外界入侵的细菌。出生后六周,婴儿的肠道菌群逐渐成熟,并且主要与出生后外环境有关。随后,微生物群也会不断变化,至晚年时候,肠道菌群从乳酸代谢逐渐转化为碳水化合物代谢。
从小在无菌环境中生长的小鼠缺乏肠道黏膜免疫系统,继而缺乏固有免疫和适应性免疫的功能。这一事实凸显了定植共生菌对建立完善的免疫反应的重要性。短暂的无菌环境导致了小鼠持续的免疫缺失,而重新定植一些细菌只能部分纠正一些免疫缺失。这些都说明了在早期阶段建立一种特定的细菌环境对成年时期患者的免疫系统至关重要。
人体的基因组相对来说比较稳定,而肠道菌群基因组由于要适应机体的生理及环境变化具有很强的可塑性。在影响肠道菌群的诱因中,营养因素显得很重要。饮食很重要,过量摄取或者营养不均衡同样产生不利的影响。实验证实,基因条件加上环境诱因能导致肠道菌群的广泛改变。由于地域气候变化及饮食构成不同,食物对疾病的短时间内的发展可能起着决定性的作用。
肠道菌群天生就有被改变的特质,其中一个例子就是营养不良将直接损害小儿的肠道菌群。把健康新生儿或者孩子的微生物群移植给幼年小鼠,可以使不成熟的微生物群显示出成长的迹象。基础实验表明从牛奶中分离的唾液酸化糖类在肠道菌群的支持下能促进动物的生长。这些研究一方面表明了肠道菌群的成熟与营养直接相关,另一方面也为治疗疾病手段提供了新的方向。
在正常生理条件下,肠道菌群无法进入肝脏、脾脏、大脑及其他外周器官。血肠屏障控制着抗原进入循环及抑制细菌的传播,为人体提供一层保护。生态失调常常由抗生素滥用、紧张和肠道菌群紊乱引起,这可直接导致屏障损害从而使得细菌能从肠壁转移到肠外组织。研究发现,肠道微生物群在非酒精性脂肪性肝、阿尔茨海默病、心血管紊乱及不同组织肿瘤发生中是重要的诱发因素。这些都说明肠-肝、肠-脑及肠-肌反馈轴的存在及重要性。肠道屏障破坏导致微生物产物侵袭身体组织,导致炎症及引发疾病的发生。食物限制或剥夺及肥胖同样会对肠道屏障功能造成不好的影响。
微生物群及肿瘤的联系
当前我们关于肠道微生物菌群和肿瘤的联系的认识大多来源于肠道肿瘤小鼠试验模型。结直肠癌和多发性息肉病人显示出肠道微生物失衡也验证了这一研究,这些为我们找寻促癌和抑癌微生物在理论上提供了可行性。
低丰度的细菌种属,例如产肠毒素脆弱杆菌,有独特的病毒性特征,从而促进肿瘤的发生。它们可以改变微生态环境,并且促进结肠上皮细胞黏膜内免疫反应。根据结直肠癌的“司机-乘客”模型,肠道菌群(司机)产生原始打击使DNA损伤引起癌细胞启动,同时在癌变过程中介导了肠道微环境的改变,从而有利于某些细菌的增殖存活(乘客)。更为重要的是,结肠癌病人具有更多的机会致病菌和革兰氏阴性厌氧菌。结肠腺瘤病人相比正常对照组,肠道中细菌异质性增加并且有高丰度的黏膜变形细菌和拟杆菌,与这些病人肠道保护功能有关。
近年来,微生物群在结直肠癌中作用的研究主要基于一些小样本的临床研究,而且样本由于肿瘤表型、基因背景及生活习惯不同也存在较大的异质性。尽管如此,研究已证实一些细胞菌属,如解没食子酸链球菌、粪肠球菌和产肠毒素脆弱杆菌,与结直肠癌密切相关。大肠杆菌在结直肠癌病人肠粘膜中发现存在过表达,结直肠癌病人的粪便中也发现有大量的核酸杆菌。
现在有充分的证据表明宿主的基因表型与饮食相互作用,从而改变肠道中微生物群的多样性和功能。原始的基因构成和饮食习惯共同决定微生物环境从而使得一些个体基因上更易患上结直肠癌。这在非洲裔美国人中得到了验证,他们的肠道中存在大量的拟杆菌,而同时普氏菌属在非洲人肠道中含量丰富。非洲裔美国人由于饮食习惯和环境因素易患结直肠癌,研究表明,通过改变饮食中脂肪和纤维的比例2周,黏膜增殖速度和肠道黏膜炎症显著减弱。以动物为主的饮食增加了胆汁依赖性微生物而减少了代谢植物性多糖的厚壁菌属。富含饱和脂肪酸的饮食由于不含多元不饱和脂肪酸从而导致内环境失调。一些产乳酸的细菌存在肠道中能分解发酵大分子碳水化合物和芳香族化合物,也被称为益生菌。由于在我们每天的饮食营养中存在大量的益生菌,因此未来需要进行更多研究,